Angela Nieto: “Las células embrionarias hacen que entendamos mejor las metástasis”

Alicante

La ciencia ha dado pasos notables en el tratamiento del cáncer. Se ha avanzado en el conocimiento de los tumores y en su relación con los microambientes que lo rodean y la inmunoterapia ha aumentado el arsenal de tratamientos. Pero cuando las células tumorales se extienden por el organismo la batalla contra la enfermedad se complica, de hecho, el 90 % de los fallecimientos por cáncer son provocados por las metástasis.

Desde hace más de 25 años, Angela Nieto, bióloga y bioquímica del Instituto de Neurociencias de la Universidad Miguel Hernández y del Centro Superior de Investigaciones Científicas, trata de desentrañar los mecanismos que producen las metástasis. En concreto, investiga su relación con los procesos embrionarios. Según esta línea de trabajo, el proceso de migración de las células tumorales por el organismo a través del torrente sanguíneo tiene que ver con una activación "aberrante" de genes embrionarios.

Nieto, Premio Nacional de Investigación 2019, actualmente es coordinadora de Conexión Cáncer, la red de investigación del CSIC que reúne a cerca de 90 grupos y más de 500 investigadores.

Pregunta - En el tratamiento del cáncer, la comunidad científica ha avanzado de forma notable. Se han conseguido cotas de curación y supervivencia muy elevadas, pero ¿por qué la metástasis sigue siendo el gran reto?

Respuesta - Simplemente porque el grado de la enfermedad es muy diferente. Si pensamos que el primer tumor, lo que llamamos tumor primario, estuviera confinado y las células no salieran de ahí, con una operación quirúrgica, la enfermedad estaría curada y por ello ahora podemos decir que realmente hay muchos pacientes de cáncer curados. Pero cuando se produce una diseminación del cáncer y aparecen otros tumores en otros órganos, eso ya es tremendamente difícil de controlar y por eso es por lo que la metástasis es la causante de prácticamente todas las muertes por cáncer.

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Entonces, ¿qué tenemos que hacer? Tenemos que conocer muy bien cómo es el tumor primario para que poder prevenir la diseminación de las células. Pero, como en realidad, muchas veces vamos a llegar tarde, lo que también tenemos que hacer es poner mucho énfasis en el estudio de cómo se forman las metástasis. Es decir, cómo podemos prevenir que esas células que se han desprendido de ese primer tumor aniden en otros órganos.

P - ¿Qué impide que se conozcan los procesos por los que se extienden las células tumorales por nuestros organismos?

R - No, no lo impide nada, lo que pasa es que los procesos son tremendamente complejos y afectan a cascadas de señalizaciones y a funciones celulares que también están presentes en otras células que son normales. Entonces, tenemos que encontrar no solamente la forma de eliminar esas células sin perjudicar a las que no son cancerosas. Y, por otra parte, conocemos bastante bien cómo evolucionan las células cancerosas dentro del tumor, pero los procesos por los cuales las células anidan en otros órganos para formar las metástasis son mucho más complejos ya que en ellos interviene la circulación sanguínea y por ello, tenemos que entender mejor cada uno de ellos para prevenirlos.

P - Explíquenos ¿cuál es la relación entre las células embrionarias y las células tumorales? ¿qué curioso que las células embrionarias, que nos hacen seres humanos, tengan que ver con el desarrollo de los tumores?

R - Durante el desarrollo embrionario se tienen que formar todos nuestros órganos y colocarse en lugares diferentes. Entonces, hay muchas células que nacen muy lejos de esos lugares y tienen que viajar, para ello, un mecanismo natural del desarrollo embrionario es justamente desprender células de un sitio para llegar a otro. De hecho, esa es la forma en la que se generan los distintos tejidos de nuestro cuerpo. Ese mecanismo no solo es beneficioso, es exquisitamente necesario para que se desarrollen los órganos del embrión, lamentablemente, las células cancerosas lo secuestran para desprenderse de ese tumor primario y empezar a formar otros tumores en otros lugares del cuerpo. Por eso, al entender mejor los mecanismos que forman el embrión hemos podido entender mucho mejor como se produce la diseminación del cáncer.

P - Por eso habla de la "activación aberrante de los genes embrionarios"...

R - Exacto, porque los genes embrionarios y todos los genes en realidad, tienen unos momentos en los que tienen que estar activos y otros momentos, inactivos.

P - Ud. lo explica muy gráficamente hablando de la activación y desactivación de interruptores...

R - Los genes embrionarios deberían estar activos mientras se desarrolla el embrión. En general, en los adultos están inactivos, el interruptor está apagado y debe estar así para que las células no se muevan. Pero, si ocurre una mutación, por ejemplo, una activación de oncogenes o alteraciones epigenéticas producidas por nuestra forma de vida, entonces las células adultas que tenían los interruptores apagados, se encienden y lamentablemente mueven las células cancerosas de un sitio a otro.

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P - Su equipo descubrió los llamados genes Snail, que ayudan a las células a desplazarse por nuestro cuerpo y que colaboran con las células embrionarias y también con las tumorales ¿Puede ser una vía para avanzar en el control de las metástasis? ¿Para evitar su avance?

R - Sí, efectivamente, los genes Caracol los descubrimos en los embriones y son los que se ocupan de llevar las células de un sitio a otro. En los adultos están apagados, pero se activan cuando se produce una primera formación del cáncer que provoca un mal funcionamiento de muchos procesos celulares.

P - En los últimos tiempos se han producido avances a la hora de identificar las células malignas que se desprenden de los tumores. Un grupo de científicos españoles, encabezado por Eduard Batlle, cazó a células de alta probabilidad de recaída. Y también se ha publicado un estudio que relaciona la metástasis y el sueño.

R - Efectivamente, son investigaciones muy recientes y muy importantes. Tanto la del grupo de Eduard Batlle, que es muy amigo y nos conocemos desde hace muchos años, como la de las diferencias de las capacidades de progresión de los tumores en distintas horas del día lo que se relaciona con los ritmos circadianos. Ambas son muy importantes para demostrar porque una vez que conocemos como las células se comportan, ese proceso es más preeminente durante unas determinadas horas del día. Además, en el caso del trabajo de Batlle, han encontrado esas células resistentes que pueden hacer volver a recaer al paciente y volver a formar metástasis.

P - Es coordinadora del grupo Conexión Cáncer ¿La lucha contra el cáncer, indefectiblemente, teniendo en cuenta sus complicaciones, es un trabajo colaborativo?

R - Absolutamente, es un trabajo colaborativo entre muchísimos investigadores que pertenecen a distintos centros y a distintos países. En este caso, sin embargo, se trata de una nueva iniciativa del CSIC por la cual se ha generado una estructura en la que estamos asociados todos los investigadores de esta institución que trabajamos en la investigación del cáncer.

P - ¿Conexión Cáncer es una reivindicación de la ciencia que se hace en España?

R - Bueno, esencialmente se trata de que el cáncer no es una sola enfermedad, son muchísimas enfermedades diferentes que tienen cosas en común, pero también tienen cosas muy específicas de cada tipo de cáncer. Por lo tanto, se requiere esfuerzos de muchos profesionales, incluso de distintas áreas de la investigación. Ya no estamos hablando solamente de profesionales de la medicina, sino también de personas formadas en distintas disciplinas, incluyendo por supuesto la ciencia computacional, biólogos, físicos, matemáticos, en fin... muchísimos investigadores del CSIC que estamos conectados siempre de forma virtual y ocasionalmente, como en el congreso que se acaba de celebrar en Benidorm, de forma presencial.

P - En este encuentro, en el que participaron 200 investigadores del CSIC, se analizaron las bases genéticas y biológicas de los tumores, el estudio de las metástasis, la interacción del tumor con el microambiente que le rodea y los nuevos diagnósticos y fármacos. Ya hemos hablado de las metástasis, si nos quedamos con los nuevos tratamientos, ¿la inmunoterapia ha incrementado notablemente el arsenal de terapias y amplia su efectividad?

R - Absolutamente, la inmunoterapia es uno de los temas más candentes, porque además está mejorando mucho. Es decir, como sabemos es una revolución en el tratamiento del cáncer, que de momento se aplica con mucho éxito en determinados tipos de tumores, pero que todavía necesita tener la capacidad de poder ser aplicada a un mayor número de pacientes, tanto en tipo de tumores como para conocer la capacidad de respuesta que pueden tener los pacientes de un mismo tipo de tumor. Porque una cosa que sabemos, es que, para un mismo tipo de tumor, la inmunoterapia es más o menos eficiente en unos pacientes que en otros. Entonces, para eso es para lo que necesitamos la investigación fundamental de los mecanismos, para entender por qué unos pacientes responden mejor que otros y en ese sentido, podremos tener un avance en la llamada medicina personalizada. Y también, se ha avanzado mucho en las terapias combinatorias que están dando muy buenos resultados.

P - ¿Cuándo hablan de la relación del tumor con el microambiente se refieren a buscar las vías para intentar aislar a los tumores e impedir que crezcan y se diseminen?

R - Eso, también tiene que ver con la cascada metastásica. Es decir, cómo las células del primer tumor se van a diseminar por todo el cuerpo para, lamentablemente, formar las metástasis. Pero, en este caso, no nos estamos refiriendo al medio ambiente externo. Como siempre comentamos, el peligro que tenemos con la radiación de la luz ultravioleta del sol, con una dieta poco saludable o cuando fumamos. No nos estamos refiriendo a ese ambiente, si no al microambiente que hay dentro de nuestro cuerpo que rodea al tumor. Para poner un ejemplo muy concreto, la inflamación o la inflamación crónica es una circunstancia que afecta a todo nuestro cuerpo, pero que genera un ambiente propicio al cáncer. En definitiva, las células cancerosas están rodeadas por tejido normal, pero ahora sabemos que el ambiente que las rodea influye muchísimo en la progresión del cáncer.

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P - El cáncer no es solo una enfermedad, son cientos de ellas, por lo que ¿habrá que hablar de avanzar en la cura de los distintos tipos de cáncer?

R - El cáncer tiene una serie de aspectos comunes en todos los tipos, pero es verdad que hay algunos de ellos que ahora mismo tienen un pronóstico muy bueno con un alto grado de curación. Sin embargo, hay otros en los que todavía tenemos que investigar muchísimo más. Con esto, lo que quiero decir, es que se trata de enfermedades diferentes con pronósticos distintos y con mecanismos distintos.

Al final, las células del páncreas y las células del pulmón son bastante diferentes, precisamente por los interruptores que tienen encendidos y apagados, ya no los que tienen que ver con el movimiento de las células, si no con las propiedades intrínsecas de lo que hace una célula del pulmón que tiene una función totalmente diferente a una célula del páncreas. Entonces, sus características intrínsecas también hacen que el cáncer que pueden generar sea diferente y tenga distinto pronóstico, por eso, tenemos que seguir investigando muchísimo. Y lo tenemos que hacer profesionales de distintos campos. Y esa es, justamente, la misión de Conexión Cáncer.

P - Si hablamos del futuro de los tratamientos, la revolución tecnológica, herramientas como la Inteligencia Artificial, va a cambiar mucho el campo en el que Ud. se mueve, me refiero a las investigaciones biológicas.

R - Bueno, lo va a cambiar mucho en el sentido de que va a ser más sencillo para nosotros tener mucha más información en mucho menos tiempo. Y sobre todo va a permitir poner mucha información a nuestra disposición que antes no podíamos manejar. Nos va a dar la posibilidad de dar una respuesta muy coherente y muy útil para tener mejores diagnósticos y diseñar nuevas terapias.