Científicos del CNIO descubren que la acumulación de "proteínas basura" podría ser el origen de la ELA

Científicos del CNIO (el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) han descubierto que la acumulación de "proteínas basura" podría ser el origen de la ELA. En los pacientes con ELA, las neuronas motoras acumularían un exceso de proteínas ribosómicas no funcionales que colapsarían los sistemas de eliminación de las células y causarían toxicidad.

Por tanto, esta acumulación de "proteínas basura" es una de las causas del envejecimiento y también es la posible causa de la ELA, según los resultados de esta investigación que publica la revista Molecular Cell. Lo importante de este hallazgo que es abre un nuevo frente en la investigación sobre el envejecimiento, porque demuestra que un tipo de estrés llamado "estrés nucleolar" causa el envejecimiento en los mamíferos.

La ELA, la esclerosis lateral amiotrófica, es una grave enfermedad degenerativa, que, provoca la muerte de la persona afectada y que, en la actualidad, no tiene cura. Las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir y el control muscular se va perdiendo progresivamente, llegando a un desenlace fatal.

Hasta ahora, los científicos aún no han descubierto las causas de la ELA y, por esa razón, no existe un tratamiento eficaz contra esta grave dolencia.

Hallazgo importante

Pero, ahora, un equipo liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) aporta la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de ELA, la llamada “ELA–familiar, es la acumulación en las neuronas motoras de “proteínas basura”, es decir, proteínas sin función que se acumulan de forma errónea y, por ello, impiden que la célula funcione correctamente.

En concreto, estas proteínas no funcionales que se acumulan son proteínas ribosómicas, que normalmente forman ribosomas, fábricas moleculares encargadas de la producción de proteínas.

Posible origen

Así, este estudio aporta una nueva hipótesis para entender el origen de la ELA, al sugerir que tiene un origen similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosómicas no funcionales, aunque, en el caso de la ELA, este problema se limita a las neuronas motoras).

Esta nueva investigación también abre un nuevo camino en un campo diferente, pero, a la vez, trascendental: la lucha sobre el envejecimiento humano.

En concreto, estos científicos del CNIO proponen aquí un nuevo factor causal en el proceso de envejecimiento, que hasta ahora se habría pasado por alto: “el estrés nucleolar”, un mecanismo por el cual unos orgánulos llamados nucléolos reaccionan ante diversos daños en la célula. "En nuestro trabajo presentamos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en células animales, y aportamos evidencia directa de que acelera el envejecimiento en mamíferos", afirma Vanesa Lafarga, coautora de este estudio.

Un “alquitrán” bloqueador del ARN

La mayoría de los pacientes con ELA hereditaria comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación da como resultado la producción de proteínas tóxicas ricas en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos. La razón es que estas toxinas se adhieren al ADN y al ARN "como si fueran alquitrán", afectando prácticamente todas las reacciones de la célula que utilizan estos ácidos nucleicos.

El estudio publicado ahora en “Molecular Cell” muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas, fábricas de producción dentro de la célula, que están formadas por ARN y proteínas.

ELA familiar

De este modo, al no poder completar su ensamblaje, "la célula acumula un exceso de proteínas ribosómicas huérfanas, incapaces de formar ribosomas" - explica Oscar Fernández Capetillo-, "y estas proteínas acaban colapsando los sistemas de depuración celular, lo que finalmente conduce a la muerte de las neuronas motoras".

Según estos investigadores, su trabajo sugiere, por primera vez, una similitud entre la causa de la ELA y otro tipo de enfermedades conocidas como ribosomopatías, asociadas también a la acumulación de proteínas ribosómicas disfuncionales de forma generalizada en todas las células del cuerpo humano.

Posible tratamiento

La buena noticia es que, a partir de este hallazgo, este grupo CNIO ha explorado una solución. "Como el problema es el exceso de basura ribosómica, exploramos estrategias para hacer que las células produzcan menos ribosomas", explica Fernández-Capetillo.

Para lograrlo, utilizaron manipulación genética y farmacológica para desactivar in vitro dos de los mecanismos que generan ribosomas en los tejidos y descubrieron que, al producir menos "basura", en realidad se reduce la toxicidad. Sin embargo, Fernández-Capetillo afirma que estos resultados deben interpretarse con cautela: "estamos en los primeros pasos para ver si podemos dar un ángulo terapéutico a estos hallazgos".

Por el momento, estos experimentos solo indican "la posible existencia de vías que no se había explorado en la búsqueda de tratamientos" contra la ELA. De hecho, estos científicos todavía deben encontrar formas de reducir la producción de ribosomas para que los desechos disminuyan, pero manteniendo un número suficiente para garantizar el correcto funcionamiento de las células.

Nueva causa del envejecimiento

El nucleolo es el componente celular donde se sintetizan los ribosomas. En las últimas décadas se ha observado que una de sus funciones es también detectar situaciones de estrés en la célula, como daños en el ADN o falta de nutrientes. El estrés nuclear puede llegar a alterar la producción de proteínas y sus desencadenantes son objeto de un área de investigación muy activa.

En el trabajo ahora publicado en “Molecular Cell”, los autores generaron animales que expresaban en todo el cuerpo la toxina encontrada en pacientes con ELA, lo que inducía un estrés nucleolar severo, pero los investigadores también observaron, inesperadamente, que estos animales envejecían muy rápidamente.

El problema de la basura

Basándose en sus estudios anteriores, descubrieron que este envejecimiento también se debía a la acumulación de proteínas ribosómicas no funcionales: cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.

Hasta ahora, se había especulado sobre la relación entre el estrés nucleolar y el envejecimiento, pero no había sido posible demostrar una relación causal.

Por tanto, esta investigación "es la primera evidencia experimental de que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento", concluye también Oscar Fernández Capetillo.