El 'detective de pulmones' descubre cómo la contaminación impulsa el cáncer de pulmón en no fumadores

Madrid

La idea más extendida entre los oncólogos e investigadores del cáncer de pulmón es que está asociado casi exclusivamente al tabaquismo. Sin embargo, cada vez hay más casos en personas que jamás han fumado un solo cigarrillo.

De hecho, entre el 10% y el 25% de todos los casos de cáncer de pulmón en el mundo ocurren en personas que nunca han fumado. Estamos hablando de, entre doscientas y seiscientas mil personas, si pensamos en los 2,5 millones de casos globales anuales. En el estudio publicado recientemente en Nature señalaba que el 79% de los cánceres de pulmón en no fumadores ocurren entre mujeres y sobre todo en países del sureste asiático.

Ahora, esta ambiciosa investigación internacional que publica la revista Nature, liderada por científicos de la Universidad de California en San Diego y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de Estados Unidos, pero con participación del CNIO español, da algunas pistas sobre por qué se están dando estos casos.

Lo ha hecho analizando el genoma completo de los tumores pulmonares de 871 personas no fumadoras de 28 países en cuatro continentes, entre ellos Europa y España, y cruzando a estos pacientes con datos medioambientales de calidad del aire. Forma parte de un proyecto llamado Sherlock-Lung, el detective de pulmones

¿Qué han encontrado?

Tras analizar a estos casi 1000 pacientes, los investigadores "identificaron en el genoma de sus tumores distintos patrones de mutaciones del ADN, conocidos como firmas mutacionales, que actúan como huellas moleculares de exposiciones pasadas".

Al combinar estos datos genómicos con datos de contaminación oficiales -vía satélite y vía red de medidores- los investigadores han podido cruzar la genética de los pacientes y sus tumores con la exposición que han sufrido a la contaminación del aire.

La conclusión es clara: Los no fumadores que vivían en entornos más contaminados tenían significativamente más mutaciones en sus tumores de pulmón. En concreto, "mutaciones conductoras", es decir, las que promueven directamente el desarrollo del cáncer.

Estos individuos, según el estudio, tenían un aumento de 3.9 veces en una firma mutacional relacionada con el tabaquismo y un aumento del 76% en otra firma relacionada con el envejecimiento.

El estudio identifica la contaminación del aire por partículas finas PM2.5 como factor clave para estas mutaciones. "Vimos que vivir en zonas altamente contaminadas se traduce en más mutaciones, muchas de las mismas que causa el tabaco", ha dicho el doctor Ludmil Alexandrov, coautor principal del estudio.

Según el estudio, las personas expuestas a niveles altos de partículas PM2.5 sufren un aumento de hasta el 45% en ciertas mutaciones somáticas que predisponen al cáncer. El estudio observa un incremento de las mutaciones SBS4 -asociadas típicamente al tabaquismo- y SBS5, una firma ligada al envejecimiento celular. También presentaban telómeros más cortos, que implican, dicen los expertos, "un proceso de envejecimiento celular acelerado".

El estudio también confirma que hay una relación dosis-respuesta. Es decir, "a mayor contaminación, mayor número de mutaciones" y más rápidas. "La contaminación no solo está afectando nuestros pulmones funcionalmente. Está reescribiendo nuestro ADN", ha dicho la italiana María Teresa Landi, coautora del estudio.

Y además...

El estudio menciona dos factores ambientales más que producen mutaciones que predisponen al cáncer de pulmón en no fumadores. El primero es bastante sorprendente: el Ácido aristolóquico presente en las hierbas medicinales tradicionales chinas. “Esto es especialmente preocupante, porque muchos creen que estos remedios son completamente seguros por ser naturales”, señaló Landi. “Nuestros datos indican lo contrario.”

La segunda es el humo del tabaquismo pasivo. Aunque es un carcinógeno reconocido, su impacto en este proceso mutacional es menor de lo que se esperaba: de hecho, solo el 1.2% de los pacientes expuestos al humo pasivo mostraban la firma mutacional del tabaco (SBS4).

"Si el humo del tabaquismo pasivo tiene un efecto mutagénico, es muy tenue, o nuestras herramientas aún no pueden detectarlo", explicó otro de los autores, Tongwu Zhang.

Ciencia española, otra vez en la primera línea

España ha tenido un papel relevante en este estudio. Han participado activamente varios investigadores vinculados al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) dependiente del Ministerio de ciencia. Entre ellos Marcos Díaz-Gay, coautor del estudio y actualmente líder de uno de los grupos en el CNIO.

Reacciones a la noticia recogidas por Science media center España:

Joaquim Bosch Barrera, referente clínico de Cáncer de Pulmón del ICO Girona, dice:

"Este estudio destaca la importancia de controlar la contaminación del aire para prevenir enfermedades respiratorias. En este caso, se muestra que la contaminación atmosférica puede causar daños en el material genético de las personas, lo que podría aumentar el riesgo de padecer cáncer de pulmón en las personas que nunca han fumado. A pesar de esto, fumar sigue siendo el factor de riesgo más importante para desarrollar un cáncer de pulmón. Por tanto, debemos seguir trabajando en lograr ambientes libres de tabaco, así como de otros contaminantes del aire.

El artículo es de muy buena calidad. Combina información molecular de cáncer de pulmón en pacientes no fumadores con información del grado de contaminación atmosférica en 28 zonas geográficas distintas del mundo.

Ya se ha descrito previamente que en pacientes no fumadores en Asia se observa un incremento de mutaciones del gen EGFR en áreas con alta contaminación del aire. Este estudio subraya la importancia de la polución del aire como agente causante del cáncer, reforzando la necesidad de controlar la contaminación atmosférica para prevenir problemas de salud respiratoria, en este caso por su papel en el cáncer de pulmón en pacientes no fumadores.

[En cuanto a posibles limitaciones] Este estudio se centra sobre todo en el papel de la contaminación aérea en el cáncer de pulmón en población no fumadora, pero también puede ser relevante el efecto de la contaminación del aire en la población fumadora, ya que podría causar un sinergismo, algo que no se ha explorado en este estudio, y es que el tabaco sigue siendo el factor de riesgo principal (y prevenible) para desarrollar cáncer de pulmón en la actualidad”.

Alberto Ruano Raviña, catedrático del Área de Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad de Santiago de Compostela, dice:

“El artículo aporta más evidencia sobre el posible mecanismo carcinogénico de la contaminación ambiental en el cáncer de pulmón. Un aspecto importante es el haber hecho el estudio en personas nunca fumadoras, pues elimina el posible factor confusor del tabaco y de algunos carcinógenos que contiene, que son similares a los de algunos contaminantes ambientales, como hidrocarburos aromáticos policíclicos.

Los resultados van en la línea de estudios previos. Cabe destacar que es posible que no exista una diana molecular única (tampoco se ha encontrado para el cáncer de pulmón en fumadores), sino que, probablemente, haya varios genes implicados y distintas vías moleculares. Aporta más conocimiento acerca de la necesidad de tomar medidas contra la contaminación ambiental, cuyo efecto probablemente además se potencie en personas fumadoras.

[En cuanto a posibles limitaciones] El artículo no menciona el segundo factor de riesgo del cáncer de pulmón según la OMS, como es la exposición a radón. Estudios realizados, entre ellos en España, aportan importante evidencia sobre el efecto de la exposición a radón en el riesgo de cáncer de pulmón en sujetos nunca fumadores. Otra limitación es que no se valora completamente la exposición ocupacional de los participantes, que puede tener un papel muy relevante. Finalmente, debe destacarse la complejidad de medir la exposición a contaminación ambiental (que es muy variable entre individuos que incluso residan en la misma zona)”.

Mariano Provencio, jefe del Servicio de Oncología Médica en el Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid) y presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP), dice:

“El artículo es de alta calidad científica. Se trata de un estudio exhaustivo y bien diseñado, publicado en la revista Nature, que implica el análisis de 871 genomas completos de pacientes con cáncer de pulmón que nunca han fumado (LCINS, por sus siglas en inglés). La muestra es amplia, internacional y diversa, lo que aporta una solidez estadística y representativa significativa. Además, la metodología utilizada (secuenciación del genoma completo con alta cobertura, análisis multivariable y modelos de exposición ambiental) es robusta y adecuada para los objetivos del estudio.

El estudio corrobora hallazgos previos sobre la alta prevalencia de mutaciones en los genes EGFR y TP53 en no fumadores asiáticos, y en el gen KRAS en europeos y norteamericanos. También confirma que la exposición al tabaco no explica la mayoría de los casos de LCINS.

Las principales novedades son:

• La identificación de nuevas firmas mutacionales, como SBS40a, predominante en LCINS pero de etiología desconocida.
• Demuestra por primera vez la asociación entre la contaminación del aire (PM2,5) y un aumento significativo en mutaciones somáticas, telómeros más cortos y firmas mutacionales específicas como SBS4, SBS5 e ID3.
• La principal implicación es que refuerza la importancia de la contaminación ambiental como factor clave en la carcinogénesis pulmonar en no fumadores. El trabajo puede influir en políticas públicas de control de la contaminación del aire”.