Hans Clevers, padre de los organoides: "Ya no es ciencia ficción, pueden usarse para regenerar nuestros tejidos"

Hans Clevers (Eindhoven, 1957) sonríe mientras escucha, en castellano, cada pregunta que le hacemos en la habitación de un hotel madrileño donde le van a entregar el Abarca Prize, el premio internacional de ciencias médicas doctor Juan Abarca.

Aunque contesta en un perfecto inglés, da la sensación de que comprende el castellano y que está a punto de responder en nuestro idioma. Al final de la entrevista pregunta "cómo se hace en radio para mezclar su voz con la de la traductora". Le respondemos que es mucho más fácil que crear, como él, el primer organoide. Se ríe.

Estamos ante uno de los genetistas moleculares más importantes del planeta, el conocido como "padre de los organoides".

Mientras investigaba sobre mutaciones genéticas que provocan el cáncer de colon, identificó un marcador para las células madre del intestino delgado y grueso, el LGR5. A partir de ahi, en 2009, su grupo publicó un paper científico -considerado fundamental en la historia de la ciencia- que explicaba que habían conseguido "hacer crecer en una placa", por primera vez, un organoide, una "estructura tridimensional in vitro que se comporta anatómica y molecularmente como el órgano del que deriva", en este caso, a partir de células madre adultas de un intestino delgado.

Los organoides han servido, desde entonces, para probar medicinas o para estudiar el desarrollo del cáncer, o incluso para regenerar órganos humanos. Durante la pandemia, el grupo de Clevers modeló cómo era la infección del SARS-CoV-2, utilizando no pulmones humanos, sino organoides que se comportaban como ellos.

¿Cómo fue aquel día? ¿Cómo fue el día en que tuvo ese "momento Eureka" y se dio cuenta de que habían creado un organoide funcional?

Los momentos eureka son muy, muy raros. Por lo general, los descubrimientos se gestan poco a poco y, después de un tiempo, uno empieza a darse cuenta de que se ha hecho un descubrimiento.

No fue así con los organoides. De hecho, lo que sucedió fue que descubrimos primero las células madre del intestino.

Entonces, Toshio Sato y yo —Toshio es un gastroenterólogo japonés que se unió a mi laboratorio como investigador postdoctoral hace 15 años— nos sentamos juntos y pensamos: «Bueno, quizá ahora que hemos visto las células madre, podemos intentar cultivarlas y, a partir de una sola célula madre, generar muchas».

Ese era el plan. Luego no vi a Toshio durante un tiempo. Un mes después, más o menos, entré en un laboratorio y allí estaba, detrás del microscopio.

Le pregunté: «Oye, Toshio, ¿cómo va todo?». Me respondió: «Bien». Le pregunté: «¿Están creciendo?». Me dijo que sí. Entonces le pregunté: «¿Por qué no me lo dijiste?». Me contestó: «Bueno, es que no me preguntaste».

(Se ríe)

Es que Toshio es muy japonés.

Cuando miré a través del microscopio y vi cómo habían crecido los primeros organoides funcionales de la historia.... fue fascinante. Si has trabajado con células vivas... ¡te resultarán preciosas!

Es decir, que sí que hubo un pequeño momento Eureka

Si. Cuando ví que estaban "vivos". Para mí fue un auténtico momento eureka. Toshio ya sabía desde hacía unas semanas que parecía estar funcionando. Nos sentamos e hicimos muchos planes. Comenzamos a soñar e imaginar qué podríamos hacer con ese descubrimiento. De hecho, casi todo lo que hicimos después, funcionó.

¿Cómo te sentiste en ese momento?

Me puse a trabajar, involucré a mucha gente. Ahora que sabíamos cómo hacerlo, resultó ser muy sencillo. Esto no ocurre muy a menudo en la carrera de un científico, pero fue un momento realmente especial. La verdad es que para mí fue maravilloso e inesperado. Es algo que no suele ocurrir en la carrera de un científico.

Desde entonces... ¿qué ha pasado? ¿Qué ha pasado con los organoides?

Muchas cosas. Cuando empezamos a cultivar organoides intestinales, creíamos que solo servían para esa célula madre tan específica del intestino. Pero enseguida descubrimos que podíamos aplicar la misma técnica a los pulmones, el hígado, el páncreas, la próstata o la mama. Empezamos a plantearnos la posibilidad de desarrollar una terapia génica, por ejemplo, para la fibrosis quística. Y lo hicimos.

Cuando demostramos que funcionaba para la fibrosis quística, empezamos a considerar el cultivo de organoides "cancerosos". Si podíamos "cultivar" tejido normal, debería ser fácil cultivar tejido canceroso.

Y funcionó.

Sí. Pudimos demostrar que estos organoides predicen si los cánceres responderán o no a los fármacos. Ya no se necesitaban animales para las pruebas, ni nada por el estilo. Fue un éxito. Realmente asombroso.

¿Qué son realmente los organoides? ¿Como podemos explicar qué son, de forma sencilla?

Lo intentaré. Los organoides se crean a partir de células madre. Recuerdo que las células madre se encuentran en muchos lugares del cuerpo y que su función principal es reemplazar las células que se pierden. Si el hígado sufre daños, las células madre hepáticas se activan y regeneran la parte dañada. En resumen, la función de las células madre es producir células nuevas cuando las viejas desaparecen.

Los organoides utilizan esa capacidad. Básicamente, se forman a partir de una célula madre. Se induce a la célula madre a las condiciones adecuadas, similares a las que tendría, por ejemplo, en la piel, el hígado o el órgano que nos interese.

Y entonces, casi como "por arte de magia", si se coloca una célula madre en esas condiciones, comienza a hacer lo que normalmente hace en el cuerpo.

Empieza a generar su propio tejido.

Eso es. Y crea una pequeña parte del órgano del que proviene.

Al parecer, no se da cuenta de que está en una placa de petri o en un recipiente de plástico. Cree que está en el hígado o en la piel, y produce un poco de hígado o un poco de piel.

Pero no recrea un órgano idéntico.

No. Los organoides son muy, muy pequeños. Miden menos de un milímetro, pero poseen todas las características clave del organo del que han nacido. Así que, si son de una célula de la piel, verás en el microscopio todo lo que debería tener una célula de la piel.

Sin embargo, por ejemplo, no tiene vasos sanguíneos, no hay nervios, no hay células inmunitarias.

Lo que si sabemos es que se pueden añadir. Que los bioingenieros pueden tomar organoides y agregarles elementos adicionales, de modo que, cada vez, se asemejan mucho más a un órgano real. Aún son muy pequeños, están completos.

Y una vez que tenemos este "órgano pequeño" podía servir, por ejemplo, para probar medicamentos en él, mejor que probarlos en un cuerpo humano.

Sí. Uno organoide nos puede decir qué medicamento hay que darle a un paciente. Como hemos hecho un organoide de un individuo concreto, es un organoide que representa a ese individuo. Es su avatar.

Ponga un ejemplo

Para fibrosis quística, hemos demostrado que se puede hacer un organoide de celulas de niños con la enfermedad y luego probar si un medicamento concreto puede o no funcionar para ese paciente sin habérselo infundido a ellos. Si funciona en los organoides - es como un interruptor de sí o no, de blanco o negro- podemos saber si funciona en el paciente.

¿Y en el caso de cáncer, se puede hacer lo mismo?

Sí. Se crean los organoides de un paciente, se exponen a un conjunto de medicamentos y vemos cual es el que ataca los tumores. Hay varias estrategias que ya estamos viendo que funciona muy bien. Es verdad que necesita mucho desarrollo, pero creo que un día se aplicará en casos clínicos de forma rutinaria.

El otro uso es casi de ciencia ficción. ¿Se podrá un dia hacer crecer órganoides que puedan ser útiles en un trasplante? ¿se podrá usar organoides recrear, por ejemplo, un hígado que pueda ser trasplantado completo a un humano?

Hemos demostrado, en el intestino, el hígado y las glándulas salivales, que es posible extraer una pequeña muestra de tejido de un animal o de un individuo, cultivarla y expandirla en el laboratorio en forma de organoides y trasplantarlos al tejido original, restaurando así la función del órgano que estaba dañado.

Convertir esto en un tratamiento rutinario, eso sí, será muy difícil. La terapia celular, en general, es muy compleja. Existen numerosos problemas de seguridad, producción y comercialización que deben resolverse, pero en principio sí, creemos que sí es posible.

¿En qué está trabajando ahora? ¿Podría decirnos hacia dónde se dirige su investigación actualmente?

Imagínese un manzano con manzanas; observamos el árbol, lo sacudimos y las manzanas caen. Así llegan nuestros descubrimientos. Tenemos una mentalidad muy abierta; no partimos de hipótesis previas.

En uno de nuestros proyectos intentamos comprender las células del intestino que producen las hormonas que controlan el hambre y la saciedad. Hasta ahora, nadie había podido estudiar estas células a fondo pero le estamos dando a nuestros organoides productos "como el ozempic" para intentar averiguar qué hormonas producen.

Creemos que en el intestino hay muchos hormonas que ni sabemos que estan ahi y de las que creemos que pueden nacer posibles medicamentos para la diabetes, el síndrome metabólico, etc. Esa es una de las principales líneas de nuestra nvestigación.

¡Otra vez el intestino!

Es que es muy interesante. Posee una gran cantidad de células que nos protegen contra las bacterias. Nuestro intestino está repleto de bacterias, pero rara vez enfermamos a causa de ellas, gracias a la gran cantidad de células que nos protegen. Estamos intentando comprender estas células,

Y acaban de publicar un estudio sobre la enfermedad celíaca.

Ahora sabemos cómo se procesa el gluten y cómo se presenta al sistema inmunitario, desencadenando así la reacción inmunitaria. Esto, de nuevo, establece una relación con la enfermedad. Creo que, si echamos la vista atrás, nos estamos alejando un poco de la ciencia básica y estamos intentando utilizar organoides para relacionar la biología humana —que solo puede estudiarse en organoides humanos— con los procesos de enfermedad y regeneración.

Una última pregunta. Disculpe el atrevimiento: Es probable que usted y yo no nos volvamos a ver y he pensado en grabar una última respuesta para el día en que usted reciba el Premio Nobel

(se ríe mucho y en un tono mucho más alto que antes)

¿Cómo se sentirá ese día? ¿Qué será lo primero que haga?

Creo que me voy a sentir de forma muy similar a cuando recibí la llamada de la Fundación Abarca anunciándome que había ganado este premio que me trae hoy a Madrid.

Pero quiero recalcar, ante todo, que vivo en un mundo rodeado de premios Nobel y muchos otros científicos que han logrado grandes avances enormes pero no lo han recibido. Lo que más me hace sentir honrado es formar parte de ese mundo.

En segundo lugar, quiero decir que a lo mejor yo gano los premios, pero hay unos 200 jóvenes detrás de mí que han hecho todo el trabajo. Algunos de ellos, por cierto, españoles. Merecen que sigamos su trayectoria muy de cerca.

Siempre intento compartir el premio con todos los que participaron en mis investigaciones, del primero al último.

Lo mismo haré con el Premio Nobel, si algún día me lo conceden.